一文读懂 黑色素瘤的（新）辅助化疗

葡萄牙外科审计研究课题所的 van Zeijl 近期对肺癌的（上新）专门设计治疗透过了该系统流行病学，文章发列于在 European Journal of Surgical Oncology。

北美每年有万余人死于肺癌，其发病所部仍急遽增长速度，以外 IIa-c 期和 III 期极低血压的 5 年生存环境所大多别为 55～80% 和 40～78%，IV 期极低血压的 1 年生存环境所部为 35～62%。对于 I-IIIb 期极低血压，治疗仍是治疗的基石，但毕竟改进术式，毕竟采行治疗都能够全面提极低生存环境所部，不必借助专门设计治疗手段。

该系统靶向治疗和特异性疗法已被声称有效，研究课题者检索了从 2000 年 1 翌年到 2016 年 3 翌年 I 到 III 期可切除肺癌的涉及 II/III 期外科测试，以审计（上新）专门设计治疗对近期肺癌的。

专门设计治疗

专门设计治疗的外科测试主要集中所在转移淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年生存环境所部 ≤ 50% 的 III 期术后的极低血压，大多外科测试针对近期 II 期极低血压或 IV 期极低血压。治疗方式之外立体治疗、特异性治疗、抗菌株、HIV、防 CTLA-4 防体、防 PD-1 防体、BRAF 和 MEK 减缓剂（简述平面图 1）。

平面图 1 肺癌该系统治疗的发展

1． 立体治疗

尽管重排所部仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是极低血压肺癌的标准治疗方案，中所位生存环境为 5.6～11 翌年。由于既往研究课题样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待全面研究课题。

2． 特异性治疗

特异性疗法是通过抑制极低血压特异性该系统、增强特异性接收者来对防癌症，应用于无疑很好。由于肺癌是特异性原性最强的癌症之一，近数十年该领域研究课题广泛， 1995 年抗菌株 a（IFNa）被首肯用作专门设计治疗，2011 年开始特异性若有减缓剂逐渐兴起，这些特异性疗法有更加极低的重排所部、更加长的无病生存环境（PFS）和总生存环境（OS）。

1) 抗菌株

IFNa 治疗后半期肺癌的效果并未得到声称，FDA 首肯 IFNa 用作专门设计治疗是基于 1995 宾夕法尼亚州东部协作组的一项随机对应 测试（RCT），该测试辨识极低浓度 IFNa 都能该线无复发生存环境（RFS）和 OS，但该研究课题的样本量比较较小（n = 280）且研究课题辨识抗生素危险性很强。之后的 RCTs 和其他研究课题都未能声称 IFNa 能该线远期无转移生存环境（DMFS）和 OS。

该抗生素不存在争议的另一个状况就是其十分严重的危险性功用十分严重减低了极低血压的生存环境精确度。将来研究课题应积极参与比对受益于 IFN 治疗的亚组人群，以不必要无获益人群遵从不必要的治疗。以外发现水溶性（IFN-a-2b）似乎能该线 IIb/III-N1 期和溃疡型极低血压的 RFS 和 DMFS。

列于 1 准备透过或已启动的近期肺癌专门设计治疗的 III 期外科测试

1NCT01502696有该系统T(2-4)bN0M0样本量1200检视2年PEG IFN-a 2b对应观察性研究课题起点OS, RFS, QoL, 危险性锥精神状态R启动小时20202NCT01274338有该系统

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

检视

1 年伊匹防肿瘤

对应1年极低浓度分拆IFN-a 2b起点

OS, RFS, QoL, 危险性

锥精神状态

C

启动小时

2018

3

NCT00636168

有该系统

III

样本量

951

检视

3 年伊匹防肿瘤

对应

治疗法

起点

OS, RFS, QoL, 危险性

锥精神状态

F

启动小时

2015

4

NCT02506153

有该系统

III 或 IV

样本量

1378

检视

1 年帕母防肿瘤

对应

1 年极低浓度分拆 IFN-a 2b

起点

OS, RFS, QoL, 危险性

锥精神状态

R

启动小时

2020

5NCT02362594有该系统

III

样本量

900

检视

1 年帕母防肿瘤

对应

治疗法

起点

OS, RFS

锥精神状态

R

启动小时

2023

6

NCT02388906

有该系统

IIIB/C 或 IV

样本量

800

检视

1 年伊匹防肿瘤和治疗法匹配纳武防肿瘤

对应

1 年纳武防肿瘤和治疗法匹配伊匹防肿瘤

起点

OS, RFS

锥精神状态

C

启动小时

2019

7

NCT01667419

有该系统

III

样本量

475

检视

1 年威罗菲尼

对应

治疗法

起点

OS, RFS, QoL, 实用性

锥精神状态

C

启动小时

2020

8

NCT01682083

有该系统

III

样本量

852

检视

1 年达达莫尼或曲美替尼

对应

治疗法

起点

OS, RFS, 实用性

锥精神状态

C

启动小时

2018

#

R-召募，C-关闭，F-启动，PEG-水溶性立体化，IFN-抗菌株，

OS-总生存环境，RFS-无复发生存环境，QoL-生存环境治疗

2) HIV

肺癌HIV可作用于持续性的特异性重排以阻止转移。肺癌细胞会列于达达多种不同的涉及防原，最理想的HIV是能包含所有涉及防原供防原递呈细胞会（APC）比对并作用于充分的特异性接收者。更早防原互补和作用于的特异性减缓比较强于，此时HIV有可能更加好地发挥功用。

利用complex细胞会产生的HIV是典型的个体立体化治疗，但混合物这些HIV足足很长，这给同种除去HIV的应用于留下了室内空间。既往外科测试辨识以外的同种除去HIV的欠佳，有些甚至有可能有害，而complexHIV无疑很好，2014 年 Wilgenhof 等利用complex大脑皮层锥状细胞会（DC）治疗 III/IV 期术后极低血压，6.4 年中所位随访期过后有 1/3 极低血压无病生存环境且至少 50% 的极低血压存活。

3) 防 CTLA-4 防体

细胞会危险性 T 细胞会涉及防原 4（CTLA-4）是特异性若有复合物减缓剂，CTLA-4 相辅相成 APC 能减缓 T 细胞会该系统，进而遏制极低血压自身的特异性重排。伊匹防肿瘤可以阻断 CTLA-4 功用，促进 T 细胞会活立体化和增殖。外科医师需警惕伊匹防肿瘤的副功用，最类似于的不良重排之外病症、大肠、肾上腺该系统副重排（如垂体机能与日俱增、甲锥状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、咳嗽和重度疲劳。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均辨识伊匹防肿瘤显著提极低 III-IV 期极低血压中所位 OS，28.5% 的极低血压营养不良得到了控制。因此北美处方药管理局（EMA）于 2011 年首肯伊匹防肿瘤用作 III 和 IV 期不宜切除肺癌极低血压的治疗。以外有数项外科测试仍在透过，以研究课题不同浓度伊匹防肿瘤针对不同有该系统极低血压的。

4) 防 PD-1 防体

更进一步丧生蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是细胞会列于面的 T 细胞会共减缓复合物。较长时间组织中所 PD-1 与其配体 PD-L1 相辅相成后都能减缓不必要的特异性接收者，确保特异性耐受。肺癌细胞会列于达达 PD-L1 都能减缓 T 细胞会活立体化和增殖，防 PD-1 防体都能阻断这一功用。

相较伊匹防肿瘤，防 PD-1 防体的副功用较多于发生但危险性十分，主要的副功用之外病症、大肠、癌症甚至脑肿瘤、肾上腺营养不良、膀胱炎、肾该系统与日俱增以及咳嗽、瘙痒症等皮肤危险性重排。

2015 年 EMA 首肯防 PD-1 防体纳武防肿瘤和帕母防肿瘤用作治疗不宜切除的 IIIc 和 IV 期肺癌，翌年 FDA 首肯建立联系应用于纳武防肿瘤和伊匹防肿瘤治疗后半期肺癌。研究课题声称纳武防肿瘤显著提极低 BRAF 野生型极低血压的 OS 和 PFS，随后科研人员卓有成效了数项涉及外科测试比较防 PD-1 防体与防 CTLA-4 防体或 IFNa 的，以及防 PD-1 防体用作可切除后半期肺癌极低血压的，以外测试仍在透过。

5) BRAF 和 MEK 减缓剂

达 50% 的肺癌极低血压不存在 BRAF 基因型，基因型与日照有关。抑制的苏氨酸激酶 BRAF 通过抑制丝裂原活立体化蛋白激酶（MAPK）通路在增殖中所发挥重要功用，而 MEK 是 MAPK 通路南岸的代谢物激酶。

研究课题辨识 BRAF 减缓剂威罗菲尼和达达莫尼都能出现异常 III-IV 期 BRAF 基因型的极低血压产生强烈的接收者，但 6～8 翌年后极低血压会出现乙型癌症和营养不良重大突破，这种乙型癌症大多是由于 BRAF 再继续抑制或 MEK 基因型（简述平面图 2）。

建立联系应用于 BRAF 减缓剂和 MEK 减缓剂都能该线 PFS 和 OS，减低重排所部。类似于的抗生素副重排之外关节痛、疲劳、脱发、恶心和病症，BRAF 减缓剂还能出现异常肤破坏，如咳嗽、光敏、不必要角立体化，甚至皮肤。

平面图 2 BRAF 减缓剂发生乙型癌症的原理

上新专门设计治疗

上新专门设计治疗不仅能改善实体的预后，还能提极低治疗切除所部和局部控制所部，其都能通过监测重排和术后病理透过审计，对上新专门设计治疗不接收者的极低血压可以转用更加合适的检视。近期肺癌的上新专门设计治疗还处在更早阶段，以特异性治疗为主，之外抗菌株、防 CTLA-4 防体、防 PD-1 防体、BRAF 和 MEK 减缓剂、T-VEC，涉及外科测试仍在透过中所。

（T-VEC 是一种溶瘤菌株，2016 年被首肯用作治疗后半期肺癌。T-VEC 都能在细胞会中所复制并诱发这些细胞会产生粒细胞会-细胞因子会集落诱发因子（GM-CSF），当这些细胞会裂解时 GM-CSF 被释放出来。）

小结

（上新）专门设计治疗在后半期肺癌的很好惹来了广泛的非议，大家都在翘首欣慰 III 期外科测试的验证结果，鉴于中后期测试观察到的不良事件真相十分严重威胁极低血压生活精确度，在非议 RFS 和 OS 的同时，也要重视生存环境精确度的审计。

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编辑： 汪宇慧